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*仅供医学专科东说念主士阅读参考

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2023 ASCO胃癌前沿发扬，一睹为快。

在刚刚收场的2023 ASCO大会上，晚期胃癌的学术发扬精彩纷呈，包括HER2阳性胃癌围术期抗HER2联接休养的诈欺、明星靶点CLDN18.2的新药研发进程、HER2阴性胃癌免疫休养的发扬。 其中，一些新的药物和休养决策刚刚投入了临床磨砺阶段，而一部分接头一经获得了相配显赫的效果。 这些接头截至不仅将为晚期胃癌患者带来了愈加有用的休养采用，同期也将激动胃癌领域的发展。 医学界肿瘤频说念邀请复旦大学从属肿瘤病院王辰辰教师对相干实验作详备解读与点评，现掠取重心整理如下，以飨读者。

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1

抗HER2休养发扬

东说念主表皮孕育因子受体2（HER2）是现在晚期胃癌中最常见的靶点之一。既往多项临床接头一经阐明，关于HER2阳性的晚期胃癌患者，抗HER2休养不错带来明确的休养获益。而关于既往未经休养的HER2阳性患者，是否更早诈欺抗HER2休养，致使在围术期即开动抗HER2休养不错带来更大的活命获益？本次ASCO大会的三篇摘录为后续的接头场合带来了一些启发。

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CPS气象故意于识别从伊匹木单抗+纳武利尤单抗+曲妥珠单抗一线休养中获益的患者[1]

AIO INTEGA接头评估了纳武利尤单抗+曲妥珠单抗+伊匹木单抗（伊匹木单抗组）与曲妥珠单抗+纳武利尤单抗+mFOLFOX6（FOLFOX组）在HER2阳性胃癌初治患者中的疗效和安全性。对82例可评估患者进行的过青年物符号物分析夸耀，跟着随访技巧延迟（中位随访技巧为18.8个月），FOLFOX组和伊匹木单抗组的总活命弧线存在交叉，最终中位OS分别为22.1和23.3个月，在数值上更故意于伊匹木单抗组。根据中心实验室评估的CPS，CPS≥5的患者中，FOLFOX组和伊匹木单抗组的OS分别为22.7和12.6个月，而CPS＜5的患者中，两组OS分别为22.1和32.2个月。

表1. AIO INTEGA接头中伊匹木单抗组与FOLFOX组患者不同绝顶的获益一览

既往报说念的截至中伊匹木单抗组短期疗效有限，而本次更新的截至夸耀，跟着随访技巧延迟，伊匹木单抗组的OS获益更为彰着，况兼与CPS气象呈负相干，大略双免的联接诈欺在某种程度上提升了机体免疫系统对肿瘤的应付。将来仍需进一步分析基线临床和分子数据，从而更好地识别出从“双免+抗HER2靶向”决策中获益的患者亚组。是以关于HER2阳性胃癌一线去化疗的模式，是否需要精确筛选获益东说念主群，或是采用靶免联接ADC药物的休养模式，相干的接头仍有待进一步探索。

围术期化疗联接抗HER2休养大略有用，但仍需更大齐据考证[2]

就地、绽开标签的Ⅱ期EORTC 1203 INNOVATION接头评估了围手术期化疗（A组）、曲妥珠单抗+围手术期化疗（B组）以及曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+围手术期化疗（C组）在HER2阳性可切除胃癌的疗效和安全性。化疗决策开端为顺铂（80 mg/m2 d1）+卡培他滨（2x1000 mg/m2/d d1），术前术后休养3个周期；在FLOT-4接头发表后，2019年将化疗决策改造为4个周期FLOT，FOLFOX或CAPOX看成不相宜FLOT患者的替代决策。

截至夸耀，主要病理学缓解（MPR）率为84.0％，三个休养组的mpRR分别为23.3％、37.0％、26.4％。C组的mpRR比较A组加多了3.1％（单侧p=0.378）；B组的mpRR与A组比较加多了13.7％（单侧p=0.099）。修改决策后三个休养组的mpRR分别为33.3％、53.3％和37.9％，而修改决策前分别为8.3％、16.7％和12.5％。该接头并未达到主要接头绝顶，但曲妥珠单抗+围手术期化疗展现出较好的抗肿瘤作用，尤其是以FLOT为基础的化疗决策，后续可随访更大齐据以详情该决策的使用价值。

替雷利珠单抗联接曲妥珠单抗和化疗具有临床获益趋势及可控的安全性数据[3]

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一项多中心、单臂、绽开标签的Ⅱ期接头探索了可切除HER2阳性胃癌围手术期接收替雷利珠单抗联接曲妥珠单抗和化疗休养的疗效和安全性。共纳入12例患者，中位随访技巧为7.3(0.4-16.9)个月。其中7例患者完成了手术，5例患者正在接收新缓助休养。R0切除率为100%，3例患者（42.9%）达到pCR，4例患者（57.1%）达到MPR。术后病理夸耀肿瘤分期下落率为71.4%（5例）。该接头初步阐明了在HER2阳性胃癌围手术期内诈欺免疫联接抗HER2休养可获得追究获益，或将为HER2阳性胃癌带来新的休养采用。

2

CLDN18.2休养发扬

晚期胃癌的靶点探索从未罢手，继HER2之后，Claudin-18.2（CLDN18.2）翻开了胃癌休养领域的又一探索飞腾，从容表示出包括zolbetuximab等在内的多种新式休养决策。

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在2023年ASCO GI及ASCO两个海外大会中，靶向CLDN18.2单抗的zolbetuximab报说念了其两项人人、Ⅲ期、就地对照接头SPOTLIGHT和GLOW接头，阐明了在CLDN18.2阳性/HER2阴性胃癌患者中， zolbetuximab联接化疗（分别为mFOLFOX6或CAPOX）一线休养时，PFS和OS有临床趣味趣味和统计学趣味趣味的显赫改善，但相较于对照组，ORR的获益并不显赫（SPOTLIGHT：62.1% VS 60.7%；GLOW：48.8% VS 53.8%）。同期，接头者对两项接头进行总结性分析发现[4]，约36.9%-43.7％的局部晚期、不行切除胃癌患者中存在CLDN18.2高抒发，其中，CLDN18.2的抒发与患者性别、种族、年齿及Lauren分型有显赫相干性，相较于男性，女性患者的阳性率更高（42.8% vs 36.2%，P＜0.0001），种族方面，亚洲东说念主群和白种东说念主的阳性率分别为（36.4% vs 42.3%，P=0.0004），在不同的Lauren分型中，实足型患者阳性率最高，为48.3%，P=0.0002；而CLDN18.2的抒发与疾病类型（GC/GEJC）、肿瘤部位（近端胃/远端胃）、样本集合形式 （活检/切除）、集合部位 （原发灶/袭击灶）等无关。

本次大会中还公布了Ⅱ期ILUSTRO临床磨砺的两个新队伍的接头诡计[5]，队伍4A和4B接头将评估zolbetuximab联接FOLFOX6与纳武利尤单抗用于CLDN18.2阳性/HER2阴性晚期胃癌的疗效和安全性。除了抗CLDN18.2的单克隆抗体外，连年来关联CLDN18.2的CAR-T、ADC的药物也盈篇满籍，期待将来更多接头截至的公布。

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3

免疫休养发扬

免疫休养在晚期胃癌的探索也日眉月异，本次ASCO大会更新了ATTRACTION-5、CheckMate 649、KEYNOTE-859这三个关节Ⅲ期接头的最新截至。

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纳武利尤单抗联接化疗用于晚期胃癌术后缓助休养，未达到无复发活命期（RFS）主要绝顶[6]

ATTRACTION-5是一项多中心、双盲、就地的III期临床接头，评估纳武利尤单抗联接化疗（Nivo+CTX）看成术后缓助休养晚期胃癌患者的疗效。接头接收D2或更长技巧的胃切除术的Ⅲ期胃癌患者，将其1:1就地分派到Nivo+CTX组（377例）或安危剂+化疗（Placebo+CTX）组（378例）。截至夸耀，中心评估的RFS主要疗效绝顶未达到；Nivo+CTX组的3年RFS率为68.4%，Placebo+CTX组为65.3%。Nivo+CTX组的术后缓助休养斟酌完成率为61.5%，Placebo+CTX组为71.4%。在D2或更长技巧的胃切除术Ⅲ期胃癌患者中，Nivo+CTX对比Placebo+CTX的ATTRACTION-5接头中未达到RFS的主要绝顶。

纳武利尤单抗联接化疗用于晚期一线系管辖疗，3年永久随访数据夸耀疗效可靠[7]

CheckMate 649接头夸耀，纳武利尤单抗联接化疗在未经休养的晚期胃癌患者中夸耀出具有临床趣味趣味的OS和PFS获益，其两年随访数据诠释纳武利尤单抗联接化疗具有握续的临床获益。本次ASCO大会公布了其3年永久随访数据。

在PD-L1 CPS≥5且基线有可测量病灶的患者中，纳武利尤单抗+化疗组中由盲态孤苦中心审查委员会（BICR）评估的ORR为60%(95% CI 55–65)，化疗组为45%(95% CI 42–50)；在总共就地化患者中，纳武利尤单抗+化疗组BICR评估的ORR为58%(95% CI 54–62)，而化疗组为46% (95% CI 42–50)。在PD-L1 CPS≥5的患者中，纳武利尤单抗+化疗组对比化疗组缓解更握久（中位DOR分别为9.6个月 vs 7.0个月）；在总共就地化患者中，中位DOR分别为8.5个月和6.9个月。在大大齐事先指定的亚组中不雅察到纳武利尤单抗+化疗的OS获益。莫得发现新的安全信号。

流程3年随访，不雅察到纳武利尤单抗+化疗相较于化疗具有临床趣味趣味的永久活命上风和可接收的安全性，这些数据进一步救济纳武利尤单抗联接化疗用于未经休养的晚期胃癌患者的一线步调休养。

帕博利珠单抗联接化疗可能成为无需筹商PD-L1水平的晚期胃癌一线步调休养[8]

KEYNOTE-859接头旨在评估帕博利珠单抗联接化疗用于HER2阴性晚期胃癌患者的疗效和安全性。该接头纳入HER2阴性、既往未休养的局部晚期或袭击性胃癌、已知PD-L1 CPS及格患者，按1:1就地分派至帕博利珠单抗联接化疗组（n=790）或安危剂组（n=789）。截至夸耀：

在PD-L1 CPS≥1的东说念主群中，帕博利珠单抗组（n=618）和安危剂组（n=617）的中位OS分别为13.0个月和11.4个月，中位PFS分别为6.9个月和5.6个月，ORR分别为52.1%和42.6%，中位DOR分别为8.3个月和5.6个月。

在PD-L1 CPS≥10的东说念主群中，帕博利珠单抗组（n=279）和安危剂组（n=272）的中位OS分别为15.7个月和11.8个月，中位PFS分别为8.1个月和5.6个月，ORR分别为60.6%和43.0%，中位DOR分别为10.9个月和5.8个月。

在PD-L1 CPS≥1和≥10的东说念主群中，帕博利珠单抗联接化疗均可使患者有显赫的活命获益。基于ITT东说念主群的疗效和安全性截至，岂论患者PD-L1抒发若何，帕博利珠单抗联接化疗齐可能看成一线休养局部晚期或袭击性HER2阴性胃癌患者的新采用。

近些年，跟着更多免疫检查点阻扰剂联接休养的截至表露，晚期胃癌一线休养的OS数据也在不停被刷新，HER2阴性胃癌患者有了更多的免疫休养采用。

表2. 免疫+化疗一线休养HER2阴性胃癌临床接头汇总

人人点评

跟着医学科技的不停逾越、新靶点的不停问世、新式休养决策的不停出现，胃癌的精确休养在近几年迎来了突飞大进的发扬。本年ASCO大会的更新为临床大夫的休养采用充实了新的字据。AIO INTEGA接头跟着随访技巧延迟，部分患者可从双免联接化疗中获益，但关于一线去化疗的模式，是否需要精确筛选获益东说念主群，或是采用靶免联接ADC药物的休养模式，仍有待进一步探索。而关于CLDN18.2的休养，在胃癌中冒失有42-86%患者有CLDN18.2的抒发，2023年CSCO胃癌指南已将CLDN18.2的病理检测看成2B类、Ⅲ级推选，针对CLDN18.2高抒发的一线胃癌患者，zolbetuximab联接化疗的Ⅲ期SPOTLIGHT、GLOW接头已提供了强有劲的字据，有望改写将来晚期胃癌一线的休养口头。然则将来关联CLDN18.2的检测法子、cutoff值、biomarker分析及最好联接决策的探索，仍面对诸多挑战，需要更多接头数据的报说念；此外，KEYNOTE859的接头也进一步阐明了免疫联接化疗在HER2阴性一线胃癌患者中的步调休养地位，PD-L1 CPS≥10的东说念主群相较ITT东说念主群和CPS≥1东说念主群的活命获益更为显赫。

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连年来跟着胃癌精确化休养步调加速，关于胃癌一线靶向休养的探索方滋未艾，在ASCO中也报说念了几项针对DKK1、FGFR2b、LAG-3、TIGIT等靶点的早期接头截至，初步阐明了疗效及安全性；在接头程度加速的同期，将来关联晚期胃癌患者一线不同休养决策采用值得想考，有必要对患者进行精确分层休养，关于HER2阳性可筹商曲妥珠单抗+化疗±免疫；而HER2阴性东说念主群免疫联接化疗已成为步调，但关于不同PD-1的采用、CPS评分的界值、CLDN18.2+且PD-L1+的东说念主群若何采用休养决策，致使是HER2低抒发胃癌的是否有必要区别加入抗HER2休养，均需要更多接头来得到最好休养决策，使患者获益最大化。

另外，在胃癌围术期的两项接头，ATTRACTION-5接头，看成第一个免疫在胃癌围术期探索的三期接头，接头组中纳武利尤单抗联接化疗相较于化疗在术后缓助休养中未达到RFS的主要绝顶，指示了精确休养在更早期胃癌的休养仍存在很大的探索空间，加强对PD-L1抒发水和善患者特征的筛查，以筛选出最相宜精确休养的患者东说念主群相配遑急。关于HER2阳性患者的围手术期休养探索，曲妥珠单抗+化疗夸耀出值得探究的缓解率，而进一步添加帕妥珠单抗加多了毒性但未提升疗效，需要更长随访数据来详情曲妥珠单抗+化疗在围手术期的临床价值。

举座而言，本次ASCO大会中关联胃癌的接头发扬使得患者的休养决策愈加各类化和个体化，期待将来有更多临床数据的更新以及更多药物的临床准入，为患者带来更好的休养获益，提升患者生活质料。

人人简介

王辰辰 教师

复旦大学从属肿瘤病院消化肿瘤内科副主任医师，肿瘤学博士

中国低级保健基金会结直肠癌专委会委员

中国东说念主口促进会肿瘤患者关心职责委员会委员

上海市抗癌协会药物临床接头专委会委员

上海市抗癌协会肝胆肿瘤抽象休养专委会委员

上海市抗癌协会脑袭击瘤专委会委员

参考文件：

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[1]Joseph Tintelnot, Alexander Stein, Lisa Paschold, et al. Final survival results of ipilimumab or FOLFOX in combination with nivolumab and trastuzumab in previously untreated HER2 positive esophago gastric adenocarcinoma: The randomized AIO INTEGA trial. 2023 ASCO. Abstract 4026.

[2]Anna Dorothea Wagner, Heike I. Grabsch, Murielle Mauer, et al. Integration of trastuzumab (T), with or without pertuzumab (P), into perioperative chemotherapy (CT) of HER-2 positive gastric (GC) and esophagogastric junction cancer (EGJC): First results of the EORTC 1203 INNOVATION study, in collaboration with the Korean Cancer Study Group, and the Dutch Upper GI Cancer group. 2023 ASCO. Abstract 4057.

[3]Chunlin Zhao, Xiangrui Meng, Zhengzheng Shan, et al. Efficacy and safety of perioperative chemotherapy combined with tislelizumab and trastuzumab for HER2-positive resectable gastric/gastroesophageal junction cancer (GC/ EGJC): Preliminary results of a phase 2, single-arm trial. 2023 ASCO. Abstract e16084.

[4]Kohei Shitara, Rui-Hua Xu, Diarmuid Martin Moran, et al. Global prevalence of CLDN18.2 in patients with locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Biomarker analysis of two zolbetuximab phase 3 studies (SPOTLIGHT and GLOW). 2023 ASCO. Abstract 4035.

[5]Kohei Shitara, Kensei Yamaguchi, Hirokazu Shoji, et al. Phase 2 trial of zolbetuximab in combination with mFOLFOX6 and nivolumab in patients with advanced or metastatic claudin 18.2-positive, HER2-negative gastric or gastroesophageal junction adenocarcinomas. 2023 ASCO. Abstract TPS4173.

[6]Masanori Terashima, Yoon-Koo Kang, Young-Woo Kim, et al. ATTRACTION-5: A phase 3 study of nivolumab plus chemotherapy as postoperative adjuvant treatment for pathological stage III (pStage III) gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer. 2023 ASCO. Abstract 4000.

[7]Yelena Y. Janjigian, Kohei Shitara, Markus H. Moehler, et al. Nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) vs chemo as first-line (1L) treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): 3-year follow-up from CheckMate 649. 2023 ASCO. Abstract 4025.

人文

[8]Sun Young Rha, Lucjan Wyrwicz, Patricio Eduardo Yanez Weber, et al. KEYNOTE-859 study of pembrolizumab plus chemotherapy for advanced HER2-negative gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer: Outcomes in the protocol-specified PD-L1–selected populations. 2023 ASCO. Abstract 4014.

*本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专科东说念主士进行医学科学同样，无须于施行目标

审批编号：CN-118320

过时日历：2023-12-31